Ini adalah obat sintetik yang sangat mirip dengan hormon seks wanita, estrogen, yang diproduksi oleh ovarium.
Hal ini terutama digunakan dalam kombinasi dengan obat lain sebagai kontrasepsi oral. Ini juga digunakan untuk mengobati kondisi kekurangan hormon dan komplikasi terkait lainnya.
Etinilestradiol adalah estrogen sintetik pertama yang aktif secara oral dan dijelaskan pada tahun 1938 oleh Hans Herloff Inhoffen dan Walter Hohlweg dari Schering AG di Berlin. Itu disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) di AS.
Pada tanggal 25 Juni 1943 itu dipasarkan oleh Schering dengan nama merek Estinyl. Food and Drug Administration menarik persetujuan Estinyl pada tanggal 4 Juni 2004 atas permintaan Schering, yang telah menangguhkan pemasarannya.
Ini pertama kali digunakan dalam kontrasepsi oral kombinasi, sebagai alternatif mestranol, pada tahun 1964, dan segera setelah menggantikan mestranol dalam kontrasepsi oral kombinasi.
Ethinylestradiol (EE) adalah obat estrogen yang banyak digunakan dalam pil KB yang dikombinasikan dengan progestin. Hal ini juga kadang-kadang digunakan sebagai komponen terapi hormon menopause untuk pengobatan gejala menopause dalam kombinasi dengan progestin.
Di masa lalu, Ethinylestradiol hanya digunakan secara luas untuk berbagai indikasi, seperti pengobatan gangguan ginekologi dan kanker prostat, tetapi sekarang tidak lagi. Biasanya diminum
Efek samping umum dari Ethinylestradiol termasuk nyeri dan pembesaran payudara, sakit kepala, retensi cairan, dan mual, antara lain.
Pada pria juga dapat menyebabkan perkembangan payudara, feminisasi umum, hipogonadisme, dan disfungsi seksual. Efek samping yang jarang namun serius termasuk pembekuan darah, kerusakan hati, dan kanker rahim .
Etinilestradiol adalah estrogen atau agonis reseptor estrogen. Ini adalah turunan sintetis dari estradiol estrogen alami, dan berbeda dari estradiol dalam beberapa cara.
Dibandingkan dengan estradiol, Ethinylestradiol memiliki bioavailabilitas yang jauh lebih baik jika dikonsumsi secara oral, lebih tahan terhadap metabolisme, dan menunjukkan efek peningkatan yang relatif pada bagian tubuh tertentu seperti hati dan rahim.
Perbedaan ini membuat Ethinyl estradiol lebih disukai untuk digunakan dalam pil KB daripada estradiol, meskipun hal itu juga mengakibatkan peningkatan risiko pembekuan darah dan efek samping langka lainnya.
Etinilestradiol dikembangkan pada tahun 1930-an dan diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1943. Obat ini mulai digunakan dalam pil KB pada tahun 1960-an.
Saat ini, Ethinylestradiol ditemukan di hampir semua bentuk kombinasi pil KB dan hampir merupakan estrogen eksklusif yang digunakan untuk tujuan ini, menjadikannya salah satu estrogen yang paling banyak digunakan.
Penggunaan medis etinilestradiol
Ada banyak kegunaan untuk Ethinylestradiol. Ini paling sering digunakan dalam kontrasepsi oral kombinasi (COC), untuk mencegah kehamilan setelah berhubungan seks.
Etinilestradiol dalam formulasi kontrasepsinya tidak hanya digunakan untuk mencegah kehamilan, tetapi juga dapat digunakan untuk mengobati tidak adanya menstruasi, gejala saat menstruasi dan jerawat . Jumlah etinilestradiol dalam kontrasepsi oral kombinasi telah berkurang selama bertahun-tahun.
Etinilestradiol juga digunakan sebagai terapi hormonal untuk menopause . Alasan utama penggunaan terapi sulih hormon pada wanita menopause adalah untuk meredakan gejala vasomotor yang umum, seperti hot flashes, keringat malam, dan muka memerah.
Studi telah menemukan bahwa penggantian estrogen membantu memperbaiki gejala-gejala ini dibandingkan dengan plasebo.
Gejala umum menopause lainnya, seperti kekeringan pada vagina (yang dapat menyebabkan rasa sakit saat berhubungan seks), gatal-gatal pada vagina, dan suasana hati yang tertekan, dapat memanfaatkan terapi penggantian hormon.
Selain mengobati gejala menopause, Ethinylestradiol telah digunakan sebagai komponen terapi hormon feminisasi untuk wanita transgender. Namun, tidak lagi umum digunakan atau direkomendasikan untuk tujuan ini, karena estradiol sebagian besar telah menggantikannya.
Ethinylestradiol atau estrogen saja dikontraindikasikan untuk wanita dengan rahim karena peningkatan risiko kanker endometrium; pemberian progestogen dengan estrogen mengurangi risiko.
Selain itu, Ethinylestradiol juga dapat digunakan untuk mengobati hipogonadisme wanita, mencegah osteoporosis, dan digunakan sebagai perawatan paliatif untuk kanker prostat (pada pria).
Kontraindikasi Etinilestradiol
Etinilestradiol harus dihindari pada wanita dengan riwayat atau diketahui rentan terhadap trombosis arteri atau vena (bekuan darah), karena peningkatan risiko tromboemboli vena (VTE), infark miokard, dan stroke iskemik. Ini termasuk wanita dengan:
Riwayat trombosis vena dalam atau emboli paru yang tidak menerima antikoagulan.
Trombosis vena dalam akut atau emboli paru.
Imobilisasi berkepanjangan karena operasi besar.
Diabetes melitus stadium lanjut dengan penyakit pembuluh darah.
Migrain dengan aura.
Hipertensi 160 / 100.
Penyakit pembuluh darah
Saat ini dan riwayat penyakit jantung iskemik.
Beberapa faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular aterosklerotik (misalnya, usia yang lebih tua, merokok, diabetes, hipertensi, kolesterol lipoprotein densitas rendah, lipoprotein densitas rendah, atau kadar trigliserida tinggi).
Usia 35 dan merokok 15 batang / hari.
Riwayat stroke.
Lupus eritematosus sistemik dengan antibodi antifosfolipid positif (atau tidak diketahui).
Penyakit katup jantung yang rumit.
Ethinylestradiol harus dihindari pada wanita dengan kanker payudara saat ini karena kemungkinan memburuknya prognosis.
Etinilestradiol juga harus dihindari pada wanita menyusui yang kurang dari 21 hari pascapersalinan karena peningkatan risiko tromboemboli vena.
Penggunaan Ethinylestradiol pada wanita menyusui yang setidaknya 21 hari pascapersalinan harus didiskusikan dengan penyedia dan mencakup informasi tentang keuntungan, kerugian, dan alternatif penggunaan Ethinylestradiol.
Karena risiko hepatotoksisitas kolestatik, secara luas dianggap bahwa kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung Ethinylestradiol harus dihindari pada wanita dengan riwayat kolestasis kehamilan, tumor hati, hepatitis aktif, dan cacat keluarga dalam ekskresi bilier.
Efek samping mayor dan minor
Semua obat berinteraksi secara berbeda dari orang ke orang. Anda harus memeriksa semua kemungkinan interaksi dengan dokter Anda sebelum memulai pengobatan apa pun.
Nyeri dan nyeri tekan pada payudara.
Muntah.
Pertambahan berat badan.
Pusing.
Depresi .
Sakit punggung.
Sakit kepala.
Keputihan yang tidak berbau.
Gejala mirip flu
Pembengkakan pada wajah, bibir, kelopak mata, lidah, tangan, dan kaki.
Kesulitan bernapas dan menelan
Perubahan tekstur kulit dan puting payudara.
Puting terbalik.
Hubungi dokter Anda segera jika Anda mengalami gejala-gejala ini secara teratur.
Tingkat keparahan efek samping dapat bervariasi tergantung pada dosis dan rute pemberian etinilestradiol.
Efek samping umum dari Ethinylestradiol sama dengan estrogen lainnya dan termasuk nyeri payudara, sakit kepala, retensi cairan (kembung), mual, pusing, dan penambahan berat badan.
Komponen estrogenik dari kontrasepsi oral, yang hampir selalu etinilestradiol, dapat menyebabkan nyeri dan rasa penuh pada payudara.
Pada pria, Ethinylestradiol memiliki efek samping tambahan, termasuk ginekomastia (perkembangan payudara), feminisasi umum, hipogonadisme, infertilitas, dan disfungsi seksual (misalnya, penurunan libido dan disfungsi ereksi ).
Tromboemboli vena:
Etinilestradiol membawa risiko lebih tinggi untuk pembentukan bekuan darah dan tromboemboli vena daripada estradiol alami, yang diyakini disebabkan oleh tingkat metabolisme hati yang berbeda antara kedua obat tersebut.
Formulasi asli kontrasepsi oral kombinasi mengandung hingga 150 g Ethinylestradiol. Namun, segera ditemukan bahwa Etinilestradiol dikaitkan dengan kejadian tromboemboli vena dan bahwa risikonya bergantung pada dosis.
Selanjutnya, dosis Etinilestradiol sangat berkurang, dan sekarang umumnya antara 25 dan 35 g, dalam beberapa kasus kurang dari 20 g dan tidak lebih dari 50 g.
Dosis yang lebih rendah ini secara signifikan mengurangi risiko tromboemboli vena tanpa kehilangan kemanjuran kontrasepsi.
Namun, penghentian kontrasepsi oral sering terjadi pada dosis estrogen 10-20 g karena hubungannya “dengan tingkat gangguan pola perdarahan yang lebih tinggi.”
Menurut buletin yang diterbitkan oleh Food and Drug Administration AS,
Tingkat trombosis vena dalam pada wanita yang memakai KOK dengan 20-40 g Ethinylestradiol adalah 4 per 10.000, yaitu sekitar 3 per 10.000 pada wanita yang tidak menggunakan kontrasepsi oral kombinasi.
Tidak ada penelitian yang menunjukkan pengurangan tambahan dalam risiko tromboemboli vena di bawah dosis etinilestradiol 30 atau 35 g.
Hepatotoksisitas kolestatik:
Etinilestradiol, meskipun jarang (pada dosis rendah yang sekarang digunakan dalam kontrasepsi oral kombinasi), telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas kolestatik dengan cara yang mirip dengan steroid androgen anabolik 17α-alkilasi dan 17α-teretilasi progestin 19-nortestosteron.
Metabolit glukuronida dari Ethinylestradiol, melalui efek pada protein ABCB11 (BSEP) dan MRP2 (ABCC2) dan konsekuensi perubahan aliran empedu dan ekskresi garam empedu, tampaknya bertanggung jawab untuk kolestasis.
Konsentrasi tinggi estradiol, melalui metabolit estradiol D-glucuronide, juga terlibat dalam kolestasis, misalnya kolestasis kehamilan.
Namun, insiden dan keparahan hepatotoksisitas kolestatik tampaknya jauh lebih tinggi dengan etinilestradiol dibandingkan dengan estradiol, yang disebabkan oleh substitusi 17α-etinil dan akibatnya metabolisme berkurang.
Kanker endometrium:
Dosis tinggi Ethinylestradiol yang digunakan pada kontrasepsi oral kombinasi awal dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker endometrium yang signifikan pada sediaan tertentu, misalnya yang mengandung progestin dimethisterone.
Estrogen yang tidak dilawan seperti Ethinyl estradiol memiliki efek karsinogenik pada endometrium dan progestogen melindungi terhadap efek ini, tetapi dimethisterone adalah progestogen yang relatif lemah dan tidak mampu secara memadai melawan efek karsinogenik endometrium dari Ethinylestradiol, yang pada gilirannya meningkatkan risiko kanker endometrium.
Sejak itu, kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung dimethisterone telah dihentikan (menggunakan progestogen yang lebih kuat sebagai gantinya) dan dosis Ethinylestradiol dalam kontrasepsi oral kombinasi umumnya telah dikurangi secara drastis, menghilangkan risiko.
Pada gilirannya, sebagian besar penelitian tentang kontrasepsi oral kombinasi cararn telah menemukan penurunan risiko kanker endometrium.
Mekanisme aksi
Obat ini bekerja dengan cara mengganti atau mengisi kembali hormon estrogen yang biasanya dibuat di dalam tubuh. Efek obat ini dapat terlihat dalam waktu 4-6 jam setelah pemberian oral. Efek obat ini berlangsung 3 sampai 4 hari.
Sorotan dan FAQ Etinilestradiol
Apakah Ethinylestradiol Dengan Alkohol Aman?
Dalam jumlah sedang, hindari asupan alkohol saat mengonsumsi obat ini. Penggunaan alkohol dapat menyebabkan peningkatan frekuensi dan tingkat keparahan efek samping tertentu.
Penggunaan Ethinylestradiol pada kehamilan:
Penggunaan obat ini tidak dianjurkan jika Anda sedang hamil atau merencanakan kehamilan dalam waktu dekat. Hubungi dokter Anda jika Anda mencurigai kehamilan saat menerima pengobatan dengan obat ini.
Penggunaan Ethinylestradiol selama menyusui:
Obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada wanita yang sedang menyusui. Konsultasikan dengan dokter Anda sebelum menggunakan obat ini.
Indikasi
Terapi penggantian hormon pascamenopause:
Obat ini digunakan untuk mengisi kembali kadar hormon estrogen pada wanita yang telah menopause.
Hipogonadisme wanita:
Obat ini digunakan untuk mengobati kekurangan hormon seks karena keterlambatan perkembangan kelenjar tertentu pada wanita.
Pengobatan kanker paliatif:
Obat ini digunakan untuk mengobati gejala tertentu pada pasien dengan stadium akhir kanker payudara atau prostat.
Kontrasepsi oral:
Obat ini digunakan sebagai komponen estrogenik dari pil kontrasepsi oral.
Kontraindikasi
Alergi:
Penggunaan obat ini tidak dianjurkan pada pasien yang diketahui memiliki alergi terhadap produk estrogen atau bahan lain yang terkandung di dalamnya.
Pendarahan vagina yang tidak terdiagnosis:
Penggunaan obat ini tidak dianjurkan jika Anda memiliki episode perdarahan vagina yang tidak terdiagnosis. Tes yang tepat untuk menyingkirkan kanker harus dilakukan pada semua kasus perdarahan abnormal dan persisten sebelum pengobatan Ethinylestradiol dimulai.
Kanker payudara:
Penggunaan Ethinylestradiol meningkatkan risiko kanker payudara dan oleh karena itu harus digunakan pada dosis terendah dan durasi pengobatan harus dijaga serendah mungkin.
penyakit kuning :
Penggunaan obat ini dapat menyebabkan mata dan kulit menguning karena efeknya pada hati dan kantong empedu. Laporkan gejala apa pun yang menunjukkan penyakit kuning ke dokter Anda terlebih dahulu. Penggunaan obat ini harus dihentikan dalam kasus seperti itu.
Busung:
Penggunaan obat ini, terutama bentuk topikal, dapat menyebabkan retensi cairan atau masalah terkait lainnya pada wanita. Setiap pembengkakan pada mata, tenggorokan, lidah, lengan dan kaki harus dilaporkan ke dokter.
Kelainan penglihatan:
Penggunaan obat ini telah dikaitkan dengan kehilangan sebagian atau seluruh penglihatan dalam beberapa kasus luar biasa. Setiap kelainan pada penglihatan harus segera dilaporkan ke dokter. Tindakan pencegahan khusus harus diambil jika pasien memakai lensa kontak.
Pembentukan bekuan darah:
Penggunaan obat ini telah dikaitkan dengan pembentukan bekuan darah, terutama pada orang tua dan orang yang merokok.
Penggunaan pediatrik:
Penggunaan Ethinylestradiol pada anak-anak tidak dianjurkan, karena keamanan dan kemanjuran belum ditetapkan.
Penyakit jantung, risiko kardiovaskular dan pembuluh darah:
Penggunaan Ethinylestradiol tidak dianjurkan pada pasien yang memiliki penyakit jantung, kardiovaskular atau pembuluh darah, trombosis vena dalam, serangan jantung atau infark baru-baru ini, gangguan pembekuan darah lainnya, dll.
Obat ini telah dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, serangan jantung, dan komplikasi lain yang terkait dengan jantung. Ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki penyakit jantung atau yang terkena faktor risiko.
Tumor yang bergantung pada estrogen:
Penggunaan obat ini tidak dianjurkan pada pasien kanker yang dikaitkan dengan tingkat abnormal hormon estrogen dalam tubuh untuk jangka waktu yang lama.
Penyakit hati:
Penggunaan obat ini tidak dianjurkan pada pasien yang memiliki gangguan fungsi hati karena penyakit atau faktor penyebab lainnya.
Interaksi etinilestradiol dengan penyakit yang didiagnosis
Pendarahan vagina yang tidak normal:
Obat ini harus digunakan dengan hati-hati jika pasien pernah mengalami episode perdarahan vagina yang tidak normal, terutama jika penggunaan yang dimaksudkan adalah durasi yang lama.
Tes diagnostik dianjurkan untuk menentukan alasan perdarahan abnormal. Kondisi seperti hiperplasia endometrium harus disingkirkan sebelum memulai terapi etinilestradiol.
Tumor yang bergantung pada estrogen:
Penggunaan obat ini tidak dianjurkan pada pasien yang memiliki tumor karena kadar estrogen dalam tubuh yang tidak normal. Tumor bisa dari endometrium atau sinus. Tes diagnostik yang tepat harus dilakukan sebelum memulai pengobatan estradiol.
Hipertensi :
Ethinylestradiol harus digunakan dengan sangat hati-hati pada pasien dengan tekanan darah tinggi. Risiko efek buruk pada jantung dan pembuluh darah sangat tinggi dalam kasus tersebut. Penyesuaian dosis yang tepat dan pemantauan keamanan sangat penting dalam kasus tersebut.
Gangguan jantung dan pembuluh darah:
Penggunaan Ethinylestradiol tidak dianjurkan pada pasien yang pernah atau sedang mengalami penyakit kardiovaskular atau penyakit jantung dan pembuluh darah. Dokter Anda dapat menentukan pengobatan terbaik setelah menilai tingkat keparahan kondisinya.
Neoplasma hati:
Penggunaan obat ini tidak dianjurkan jika pasien diduga menderita kanker hati. Dokter Anda dapat memutuskan pengobatan terbaik setelah mengevaluasi kondisinya.
Farmakologi
Farmakodinamik:
Ethinylestradiol adalah estrogen yang mirip dengan estrogen alami seperti estradiol dan estrogen terkonjugasi (Premarin) dan estrogen sintetis seperti dietilstilbestrol. Ini mengikat dan mengaktifkan kedua isoform reseptor estrogen, ERα dan ERβ.
Dalam satu penelitian, Ethinylestradiol ditemukan masing-masing memiliki 233% dan 38% afinitas estradiol untuk ERα dan ERβ. Etinilestradiol juga tampaknya memberi sinyal melalui GPER, reseptor estrogen membran, dengan cara yang mirip dengan estradiol.
Estrogen memiliki efek antigonadotropik melalui aktivasi ERα.
Sebagai kontrasepsi, Ethinylestradiol bekerja sama dengan progestin untuk menghambat peningkatan rata-rata siklus luteinizing hormone (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH) melalui efek antigonadotropiknya, menghambat folikulogenesis dan mencegah ovulasi dan, oleh karena itu, kemungkinan kehamilan.
Secara oral, Etinilestradiol kira-kira 100 kali lebih kuat menurut beratnya daripada estrogen alami seperti estradiol mikronisasi dan estrogen terkonjugasi, sebagian besar karena resistensi yang jauh lebih besar terhadap metabolisme lintas pertama.
Sebaliknya, potensi Etinilestradiol dan estrogen alami serupa bila diberikan secara intravena, karena pembatalan metabolisme lintas pertama. Dibandingkan dengan prodrug mestranolnya, Ethinylestradiol kira-kira 1,7 kali lebih kuat menurut beratnya bila diminum secara oral.
Efek antiandrogenik:
Ethinylestradiol adalah antiandrogen fungsional yang kuat pada wanita dan pria.
Efek antiandrogenik melalui:
1) Merangsang produksi sex hormone transporter globulin (SHBG) di hati, yang menurunkan konsentrasi testosteron bebas dan karena itu bioaktif dalam darah .
2) Menekan sekresi hormon luteinizing (LH) dari kelenjar pituitari, yang menurunkan produksi testosteron oleh gonad.
Pil KB yang mengandung Ethinylestradiol berguna dalam mengobati kondisi yang bergantung pada androgen seperti jerawat dan hirsutisme berdasarkan efek antiandrogeniknya.
Pil KB yang mengandung Ethinylestradiol telah ditemukan meningkatkan kadar hormon seks globulin yang berperedaran 2 hingga 4 kali pada wanita dan mengurangi kadar testosteron bebas hingga 40 hingga 80%.
Oleh karena itu, kadar testosteron bebas sangat rendah selama pengobatan dengan pil KB yang mengandung Ethinylestradiol.
Pada pria, satu penelitian menemukan bahwa pengobatan dengan dosis yang relatif rendah 20 g / hari Ethinylestradiol selama lima minggu meningkatkan kadar peredaran hormon seks globulin sebesar 150% dan, karena penurunan kadar testosteron bebas, meningkatkan kadar total testosteron yang beredar.
Stimulasi produksi globulin pengikat hormon seks hepatik oleh Ethinylestradiol jauh lebih kuat dibandingkan dengan estrogen lain seperti estradiol, karena resistensi Ethinylestradiol yang tinggi terhadap inaktivasi di hati dan, oleh karena itu, efeknya yang tidak proporsional pada hati, bagian tubuh.
Estrogen adalah antigonadotropin dan dapat menekan sekresi hormon luteinisasi dari kelenjar pituitari dan, dengan perluasan, produksi testosteron gonad.
Terapi estrogen dosis tinggi, termasuk etinilestradiol, mampu menekan kadar testosteron pada pria sekitar 95%, atau dalam kisaran kastrasi/wanita.
Perbedaan dari estradiol:
Seperti dapat dilihat dari tabel, Ethinylestradiol menunjukkan efek yang kuat dan tidak proporsional pada produksi protein hati relatif terhadap estradiol.
Baik hati dan rahim mengekspresikan 17β-hidroksisteroid dehidrogenase (17β-HSD), dan enzim ini berfungsi untuk menonaktifkan estradiol dan secara efektif menekan potensinya di jaringan ini.
Mengubahnya secara reversibel menjadi estrogen estrogen yang jauh lebih kuat (yang memiliki sekitar 4% aktivitas estrogenik estradiol, yang sebagian besar disebabkan oleh konversi menjadi estradiol).
Tidak seperti estradiol, kelompok 17α-ethynyl dari Ethinylestradiol mencegah oksidasi posisi C17β Ethinylestradiol oleh 17β-HSD, dan untuk alasan ini, Ethinylestradiol tidak diinaktivasi di jaringan ini dan memiliki aktivitas estrogenik relatif yang jauh lebih kuat di dalamnya..
Ini adalah mekanisme efek kuat Etinilestradiol yang tidak proporsional pada produksi protein hati, menghasilkan ukuran efek yang jauh lebih besar pada risiko tromboemboli vena dibandingkan dengan estradiol.
Di sisi lain, karena hilangnya inaktivasi Etinilestradiol oleh 17β-HSD di endometrium (rahim), Etinilestradiol relatif lebih aktif daripada estradiol di endometrium dan, untuk alasan ini, dikaitkan dengan insiden perdarahan yang jauh lebih rendah. Vagina dan noda dibandingkan.
Hal ini terutama benar dalam kasus terapi kombinasi estrogen dan progestin (seperti pada kontrasepsi oral kombinasi atau terapi penggantian hormon menopause), karena progestogen menginduksi ekspresi 17β-HSD di endometrium.
Pengurangan perdarahan vagina dan bercak dengan Ethinylestradiol adalah salah satu alasan utama mengapa digunakan dalam kontrasepsi oral kombinasi daripada estradiol, meskipun profil keamanannya berpotensi lebih rendah (berkaitan dengan efek buruknya pada sintesis protein penyakit hati dan kejadian tromboemboli vena).
Etinilestradiol telah ditemukan memiliki efek yang sama pada produksi protein hati dan risiko tromboemboli vena terlepas dari apakah rute pemberian oral, transdermal, atau vagina, menunjukkan bahwa rute oral versus non-oral tidak mengurangi tindakan hati. – tindakan hati.
Sebaliknya, pada dosis menopause yang khas, estradiol oral menunjukkan efek yang signifikan pada produksi protein hati, sedangkan estradiol transdermal menunjukkan sedikit atau tidak ada efek seperti itu.
Farmakokinetik
Penyerapan:
Bioavailabilitas oral Ethinylestradiol rata-rata adalah 45%, dengan kisaran luas dari 20% hingga 65% (meskipun lebih sering antara 38% dan 48%) yang disebabkan oleh variabilitas antarindividu yang tinggi.
Meskipun relatif rendah, bioavailabilitas oral Ethinylestradiol jauh lebih tinggi daripada estradiol micronized (5%).
Setelah dosis tunggal 20 g Etinil estradiol dalam kombinasi dengan 1 mg norethisterone pada wanita pascamenopause, konsentrasi Etinilestradiol telah ditemukan mencapai puncaknya pada 50 pg / ml dalam rata-rata 1,5 jam.
Setelah dosis pertama, rata-rata kadar Etinilestradiol umumnya meningkat lebih lanjut sekitar 50% sampai konsentrasi keadaan tunak tercapai; kondisi mapan dicapai setelah satu minggu pemberian harian.
Sebagai perbandingan, rata-rata kadar estradiol maksimum yang dicapai dengan 2 mg estradiol mikronisasi atau estradiol valerat adalah 40 pg/ml setelah dosis pertama dan 80 pg/ml setelah tiga minggu pemberian.
Konsentrasi estradiol ini berada dalam kisaran yang sama dengan konsentrasi Ethinylestradiol yang dihasilkan oleh dosis oral Ethinylestradiol yang 100 kali lebih sedikit beratnya, yang sesuai dengan potensi oral Ethinylestradiol sekitar 100 kali lebih besar relatif terhadap estradiol.
Sesuai dengan variabilitas antarindividu yang tinggi dalam bioavailabilitas oral Ethinylestradiol, terdapat tingkat variasi antarindividu yang tinggi dalam level Ethinylestradiol.
Distribusi
Tidak seperti estradiol, yang mengikat globulin pengikat hormon seks dengan afinitas tinggi, Etinilestradiol tidak memiliki afinitas untuk protein ini dan malah mengikat hampir secara eksklusif pada albumin (97-98%).
Karena estradiol yang terikat pada globulin pengikat hormon seks dianggap tidak aktif secara hormonal, kurangnya pengikatan Etinilestradiol ke globulin pengikat hormon seks mungkin terlibat dalam peningkatan potensi komparatifnya.
Metabolisme
Karena metabolisme lintas pertama yang tinggi di usus dan hati, hanya 1% dari dosis oral Etinilestradiol yang muncul dalam peredaran sebagai Etinilestradiol itu sendiri.
Selama metabolisme lintas pertama, Etinil estradiol terkonjugasi secara ekstensif melalui sulfasi ke Etinil estradiol sulfat yang inert secara hormonal, dan kadar Etinil estradiol sulfat dalam peredaran 6 hingga 22 kali lebih tinggi daripada Etinil estradiol.
Sebagai perbandingan, dengan pemberian oral 2 mg estradiol mikron, kadar estron dan estron sulfat masing-masing 4 hingga 6 kali dan 200 kali lebih tinggi daripada estradiol.
Berbeda dengan estradiol, Ethinyl estradiol, karena halangan sterik oleh gugus etinil C17α, tidak dimetabolisme atau diinaktivasi oleh 17β-hydroxysteroid dehydrogenases, dan ini adalah faktor utama yang bertanggung jawab atas potensi peningkatan drastis dari Ethinyl estradiol oral dibandingkan dengan estradiol oral..
Karena pembentukan Etinil estradiol sulfat, peredaran enterohepatik terlibat dalam farmakokinetik Etinil estradiol dengan cara yang mirip dengan estradiol, meskipun pada tingkat yang lebih rendah.
Selain konjugasi sulfat, Etinilestradiol dimetabolisme terutama oleh hidroksilasi menjadi katekol estrogen. Hal ini terutama oleh 2-hidroksilasi pada 2-hidroksi-Etinilestradiol, yang dikatalisis terutama oleh CYP3A4.
Hidroksilasi Etinilestradiol pada posisi C4, C6α, dan C16β pada 4-, 6α- dan 16β-hidroksi-Etinilestradiol juga telah dilaporkan, tetapi tampaknya berkontribusi pada metabolisme hanya sebagian kecil.
2- dan 4-Metoksi-Etinil estradiol juga dibentuk oleh transformasi katekol-O-metiltransferase dari 2- dan 4-hidroksi-Etinil estradiol.
Berbeda dengan kasus estradiol, 16α-hidroksilasi tidak terjadi dengan Etinilestradiol, karena hambatan sterik karena gugus etinilnya pada C17α. Etinilasi Etinilestradiol sebagian besar tidak dapat diubah, sehingga EE tidak dimetabolisme menjadi estradiol, tidak seperti ester estradiol.
Satu tinjauan menemukan bahwa rentang waktu paruh terminal untuk Ethinylestradiol dalam literatur adalah 13,1 hingga 27,0 jam.
Ulasan lain melaporkan waktu paruh terminal Ethinylestradiol 10-20 jam. Namun, waktu paruh terminal Ethinylestradiol juga telah dilaporkan oleh sumber lain paling sedikit 7 jam dan hingga 36 jam.
Tidak seperti kasus estradiol, di mana ada peningkatan pesat dalam kadarnya dan tetap meningkat pada kurva seperti dataran tinggi selama berjam-jam, kadar Etinilestradiol turun dengan cepat setelah puncak.
Hal ini diduga karena estron dan estron sulfat dapat diubah secara reversibel menjadi estradiol dan berfungsi sebagai reservoir inert hormonal untuk estradiol, sedangkan reservoir etinilestradiol sulfat untuk Ethinylestradiol jauh lebih kecil dibandingkan.
Etinilestradiol, setelah pembentukan oksidatif dari metabolit yang sangat reaktif, secara ireversibel menghambat enzim sitokrom P450 yang terlibat dalam metabolismenya, dan ini mungkin juga berperan dalam peningkatan potensi Etinilestradiol relatif terhadap estradiol.
Faktanya, Etinil estradiol dikatakan memiliki efek yang nyata pada metabolisme hati, dan ini adalah salah satu alasan, antara lain, bahwa estrogen alami seperti estradiol mungkin lebih disukai.
Eliminasi
Etinilestradiol dieliminasi 62% di feses dan 38% di urin.
Kimia
Etinilestradiol adalah steroid sintetik estran dan turunan estradiol dengan substitusi etinil pada posisi C17α. Ia juga dikenal sebagai 17α-Ethinylestradiol atau sebagai 17α-ethinylestra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol.
17α-etinilasi Etinilestradiol analog dengan 17-substitusi turunan testosteron seperti progestin 17α-ethynylated seperti ethisterone (17α-ethynyltestosterone) dan norethisterone (17α-ethynyl-19-nortestosterone), serta 17α-alkylated anabolik steroid seperti metiltestosteron (17α-metiltestosteron).
Analogi
Ada beberapa turunan dari Ethinylestradiol. Ini termasuk mestranol (Ethinylestradiol 3-methyl ether), quinestrol (Ethinylestradiol 3-cyclopentyl ether), Ethinylestradiol sulfonate (Ethinylestradiol 3-isopropylsulfonate), dan moxestrol (11β-methoxy-Ethinyl estradiol).
Tiga yang pertama adalah prodrug dari Ethinylestradiol, sedangkan yang terakhir bukan.
Ada beberapa analog etinilestradiol yang tersubstitusi 17α. Contohnya termasuk metil estradiol (17α-metil estradiol), etinil triol (17α-etinil triol), dan nilestriol (17α-etinil triol-3-siklopentil eter).
Nama umum
Ethinylestradiol adalah nama generik bahasa Inggris dan Nama Umum Internasionalnya, Nama yang Diterima Amerika Serikat, Nama yang Disetujui Inggris, dan Nama yang Diadopsi Jepang.
Itu juga telah dieja sebagai ethynylestradiol, ethynyloestradiol, dan ethinyloestradiol (mereka semua memiliki pengucapan yang sama), dan yang terakhir sebelumnya adalah nama yang disetujui Inggris tetapi akhirnya diubah.
Juga, spasi sering dimasukkan dalam nama Ethinylestradiol, sehingga dieja sebagai Ethinylestradiol (serta variasinya), dan ini sebenarnya namanya di United States Pharmacopeia.
Nama generik Ethinylestradiol dalam bahasa Prancis dan nama umum Prancisnya adalah Ethinylestradiol, dalam bahasa Spanyol adalah Ethinylestradiol, dalam bahasa Italia dan Denominazione Comune Italiana-nya adalah Ethinylestradiol, dan dalam bahasa Latin adalah Etinilestradiolum.
Nama obat ini sering disingkat Ethinylestradiol atau sebagai EE2 dalam literatur medis.
Nama-nama merek
Ethinylestradiol telah dipasarkan sebagai obat oral mandiri di bawah nama merek Esteed, Estinyl, Feminone, Lynoral, Menolyn, Novestrol, Palonyl, Spanestrin, dan Ylestrol, antara lain, meskipun sebagian besar atau semua formulasi ini sekarang sedang dihentikan.
Ini dipasarkan di bawah sejumlah besar nama merek di seluruh dunia dalam kombinasi dengan progestin untuk digunakan sebagai kontrasepsi oral.
Selain itu, Ethinylestradiol dipasarkan di AS dalam kombinasi dengan norelgestromin di bawah nama merek Ortho Evra dan Xulane sebagai patch kontrasepsi, dalam kombinasi dengan etonogestrel dengan nama merek NuvaRing sebagai cincin kontrasepsi vagina, dan dalam kombinasi dengan norethisterone acetate di bawah nama merek nama FemHRT.