Ini adalah dekapeptida penting untuk reproduksi mamalia.
Sebagai hormon, ia merangsang sekresi hormon luteinizing (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH).
Fungsi
Gonadotropin-releasing hormone (GnRN) dilepaskan sebagai neurohormon dari eminensia median ke sistem portal hipofisis.
Fungsi reproduksi normal membutuhkan regulasi temporal dan kuantitatif yang tepat dari sekresi hormon pada semua tingkat aksis hipotalamus -hipofisis-gonad.
Hipotalamus mengandung neuron yang melepaskan gonadotropin (GnRH) dan mengeluarkan pulsatil GnRH ke dalam sistem darah portal hipofisis yang melaluinya diangkut ke kelenjar hipofisis anterior.
GnRH berikatan dengan reseptornya pada sel gonadotropik, merangsang biosintesis dan sekresi gonadotropin, luteinizing hormone (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH).
LH dan FSH berjalan melalui peredaran perifer, bekerja pada gonad untuk merangsang gametogenesis (yaitu, perkembangan telur dan sperma yang matang) dan steroidogenesis (yaitu, sintesis hormon gonad – estrogen, progesteron, dan androgen).
Pada sebagian besar kondisi fisiologis, steroid gonad memberikan umpan balik ke hipotalamus dan kelenjar hipofisis untuk menurunkan sekresi GnRH dan gonadotropin.
Pengecualian adalah pada saat lonjakan LH periovulasi pada wanita, yang diyakini disebabkan oleh umpan balik positif dari tingkat estradiol yang meningkat dengan cepat.
Terisolasi pada awal 1970-an, GnRH adalah salah satu hormon pelepas hipotalamus pertama yang diurutkan dan dikarakterisasi.
Awalnya, faktor hipotalamus terpisah diyakini bertanggung jawab untuk sekresi LH dan FSH, dan sebagai hasilnya, GnRH awalnya disebut luteinizing hormone-releasing factor (LHRH).
Seperti neuropeptida lainnya, GnRH disintesis sebagai bagian dari prohormon besar yang dipecah secara enzimatik dan dimodifikasi lebih lanjut dalam granula sekretori.
Protein prekursor asam amino 92 ini dibelah secara proteolitik untuk menghasilkan:
GnRH dekapeptida.
Urutan sinyal asam amino 23 yang mengarahkan pengemasan dan sekresi intraseluler.
Tempat pemrosesan tiga asam amino proteolitik (Gly-Lys-Arg).
56 asam amino GnRH-associated protein (GAP) yang disekresikan dengan GnRH. Fungsi GAP tidak diketahui, tetapi telah diusulkan untuk menghambat sekresi prolaktin pada beberapa spesies.
GnRH memiliki waktu paruh pendek sekitar 2-4 menit karena pembelahan cepat oleh peptidase.
Sebagai akibat dari degradasi yang cepat dan pengenceran besar-besaran ini, peredaran perifer tidak mengandung konsentrasi GnRH yang aktif secara biologis.
Kadar LH dan FSH serum digunakan secara klinis sebagai penanda pengganti untuk adanya sekresi GnRH yang berdenyut. LH adalah indikator yang lebih akurat dari karakteristik pulsa GnRH (yaitu frekuensi dan amplitudo) daripada FSH yang memiliki waktu paruh lebih lama.
Sebagian besar pemahaman kita tentang fungsi GnRH dan reseptor GnRH (GnRHR) didasarkan pada studi isoform tunggal masing-masing; namun, penelitian terbaru telah mengidentifikasi bentuk tambahan seperti yang dijelaskan di bagian selanjutnya.
Untuk ulasan ini, istilah “GnRH” dan “GnRHR” akan mengacu pada tipe GnRH dan GnRHR, masing-masing. Perhatikan juga bahwa Human Gonadotropin Releasing Hormone harus disingkat dengan semua huruf kapital (yaitu GNRH) sesuai dengan nomenklatur yang baru.
Karena banyak data yang tersedia telah diperoleh pada spesies non-manusia, kita telah memilih untuk menggunakan singkatan yang paling umum.
Migrasi GnRH selama pengembangan
Sementara sebagian besar sel saraf muncul dari neuron di dalam sistem saraf yang sedang berkembang itu sendiri, neuron GnRH tidak biasa karena mereka berasal dari sel progenitor di epitel plakoda olfaktorius.
Neuron GnRH yang baru lahir ini bermigrasi sepanjang akson vomeronasal, melalui pelat cribriform, dan ke hipotalamus midbasal di mana migrasi berhenti dan neuron terlepas dari pemandu aksonalnya.
Pasien dengan pubertas tertunda karena migrasi neuronal GnRH abnormal sering dikaitkan dengan anosmia, atau ketidakmampuan untuk mencium, yang mencerminkan fakta bahwa neuron GnRH memiliki asal embrionik yang sama dan jalur migrasi dengan neuron penciuman.
Mengidentifikasi gen yang mendorong migrasi dan fungsi GnRH normal adalah area penelitian yang aktif. Daftar panjang faktor yang dapat larut telah diidentifikasi yang tampaknya penting untuk pengembangan jaringan yang mengandung jumlah dan lokasi neuron GnRH yang sesuai.
Ini termasuk penanda jalur (netrin-1), penangkapan siklus sel (Gas6), molekul pensinyalan (GABA), faktor pertumbuhan (faktor pertumbuhan fibroblas), dan molekul adhesi (tenascin, phosphacan, dan laminin).
Mutasi pada gen ini menghasilkan fenotipe klinis yang mencakup pubertas tertunda dan infertilitas.
Perkiraan jumlah neuron GnRH bervariasi, tetapi berada dalam kisaran beberapa ribu, jumlah yang sangat kecil mengingat fungsi kritisnya.
Badan sel neuron ini tersebar melalui berbagai inti hipotalamus, dengan mayoritas berada di inti arkuata dari hipotalamus basal medial pada manusia.
Kebanyakan neuron GnRH mengirimkan proyeksi aksonal ke eminensia median yang berbatasan dengan sistem portal hipotalamus-hipofisis.
Sistem ini terdiri dari kapiler yang muncul dari arteri hipofisis superior, melintasi tangkai hipofisis, dan kemudian membentuk jaringan kapiler di dalam kelenjar hipofisis. Hubungan anatomis ini memungkinkan sejumlah kecil GnRH yang disekresikan oleh terminal aksonal ini untuk memiliki akses langsung ke gonad prostat.
Arah utama sistem portal hipofisis ini adalah dari hipotalamus ke hipofisis; namun, aliran retrograde juga ada dan memberikan umpan balik singkat dari hipofisis ke hipotalamus.
Sebuah subset dari neuron GnRH memperpanjang akson ke bagian lain dari SSP, termasuk sistem limbik. Sementara proyeksi ini tidak secara langsung terlibat dalam modulasi sekresi gonadotropin, mereka dapat membantu menghubungkan status hormonal dengan perilaku reproduksi.
Oleh karena itu, neuron GnRH diposisikan untuk menerima dan menghasilkan input saraf dan hormonal, memungkinkan integrasi kompleks fungsi reproduksi dan keadaan fisiologis yang lebih luas.
Sekresi hipotalamus
GnRH pulsatil diperlukan untuk mencapai sekresi gonadotropin yang berkelanjutan. Menggunakan caral primata, infus kontinu GnRH ditemukan dengan cepat menekan sekresi LH dan FSH, efek yang mudah dibalik dengan kembalinya stimulasi pulsatil.
Sekarang diketahui bahwa hilangnya respons GnRH dengan pengobatan berkelanjutan disebabkan oleh pelepasan cepat reseptor GnRH dari molekul pensinyalan intraselulernya diikuti oleh penurunan regulasi jumlah reseptor.
Fitur ini dimanfaatkan secara klinis oleh pemberian agonis GnRH kerja panjang untuk mengobati kondisi yang bergantung pada steroid seperti endometriosis, leiomioma, kanker payudara, dan kanker prostat.
Aktivitas pulsatil saat ini diyakini sebagai properti intrinsik neuron GnRH dengan input hormonal dan neuronal yang memberikan efek modulasi.
Namun, tidak pernah terbukti secara pasti apakah generator pulsa berada dalam satu neuron GnRH atau milik jaringan saraf.
Aktivitas neuron GnRH sepanjang hidup
Aktivitas neuronal GnRH bervariasi sepanjang hidup, seperti yang dicerminkan oleh perubahan kadar gonadotropin dan, akhirnya, produksi steroid gonad dan gamet.
Pada manusia, GnRH terdeteksi di hipotalamus pada usia kehamilan 10 minggu dengan FSH dan LH diproduksi selama 10-13 minggu ketika hubungan vaskular antara hipotalamus dan kelenjar pituitari telah berkembang.
Kadar gonadotropin memuncak pada pertengahan kehamilan dan kemudian menurun menjelang aterm karena umpan balik negatif baik di hipotalamus dan kelenjar pituitari dari steroid plasenta tingkat tinggi.
Dengan penghentian steroid plasenta saat lahir, gonadotropin meningkat dan tetap meningkat selama 1-2 tahun pertama pada anak perempuan dan 6 bulan pertama pada anak laki-laki dengan penurunan berikutnya selama sisa masa kanak-kanak.
Saat pubertas, sekresi gonadotropin pulsatil kembali, pertama dengan frekuensi rendah pada malam hari dan akhirnya mencapai pola reproduksi orang dewasa yang normal.
Pada pria dewasa, denyut gonadotropin, dan mungkin denyut GnRH, terjadi kira-kira setiap 2 jam. Pada wanita, karakteristik denyut GnRH bervariasi tergantung pada waktu siklus menstruasi dengan amplitudo pulsa yang lebih sering tetapi amplitudo yang lebih kecil selama fase folikular.
Denyut nadi frekuensi tinggi kira-kira setiap 60-90 menit mendukung sekresi LH pada fase folikular, sedangkan denyut frekuensi rendah setiap 200 menit mendukung sekresi FSH pada fase luteal akhir.
Tingkat progesteron yang tinggi dan kadar estrogen yang lebih rendah secara proporsional selama fase luteal dapat berkontribusi pada pelepasan FSH yang disukai saat ini.
Peningkatan FSH ini sangat penting untuk inisiasi perekrutan folikel selama fase folikel awal dari siklus berikutnya. Data yang relatif baru sangat menyarankan bahwa neuron kisspeptin bertanggung jawab untuk aktivasi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad saat pubertas.
Karakteristik nadi GnRH berubah sekali lagi saat menopause. Ada konsensus lama bahwa wanita dilahirkan dengan kelompok folikel penuh yang akan mereka miliki dalam hidup mereka.
Dengan penipisan jumlah folikel, kadar estrogen menurun dengan hilangnya umpan balik negatif berikutnya dan mengakibatkan peningkatan sekresi GnRH.
Denyut GnRH terjadi kira-kira setiap 50-55 menit pada wanita pascamenopause yang lebih muda, yang sebanding dengan wanita yang biasanya mengalami siklus pada fase folikular akhir dan pada puncak siklus tengah.
Seiring bertambahnya usia wanita antara dekade ke-5 dan ke-8, frekuensi denyut GnRH menurun sekitar 35%. Yang menarik, data yang muncul menunjukkan bahwa sel punca mungkin ada di ovarium; Namun, ini saat ini merupakan bidang penelitian yang kontroversial.
Regulasi hormonal dari sekresi GnRH
Estradiol kemungkinan besar bekerja di hipotalamus dan kelenjar pituitari untuk memberikan efek umpan balik negatif dan positif pada sekresi GnRH dan pelepasan gonadotropin.
Di dalam hipotalamus, perubahan pulsatilitas GnRH dapat menjadi hasil dari efek langsung atau tidak langsung pada neuron GnRH.
Selama bertahun-tahun, diyakini bahwa neuron GnRH kekurangan ekspresi reseptor estrogen, menunjukkan bahwa semua efek pada neuron ini dicapai melalui koneksi interneuron.
Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa reseptor estrogen, ERb, diekspresikan oleh setidaknya sebagian dari neuron GnRH.
Kehadiran ERA lebih kontroversial, meskipun ERA mRNA telah diidentifikasi dengan jelas dalam beberapa penelitian.
Beberapa perbedaan ini mungkin disebabkan oleh perbedaan spesies. Ada juga bukti substansial untuk mendukung efek negatif langsung dari estrogen pada tingkat hipofisis.
Misalnya, penelitian telah dilakukan pada wanita dengan defisiensi GnRH yang diobati dengan GnRH berdenyut diikuti oleh estradiol. Estradiol mampu mengurangi peningkatan ekspresi gonadotropin yang dimediasi GnRH, meskipun kurangnya umpan balik potensial di hipotalamus.
Kadar estradiol yang berperedaran merupakan cerminan derajat perkembangan folikel ovarium.
Meskipun kadar estradiol yang rendah memberikan umpan balik negatif seperti yang baru saja dijelaskan, kadar estradiol yang meningkat dengan cepat memberikan efek umpan balik positif dan bertanggung jawab untuk menghasilkan lonjakan gonadotropin praovulasi.
Tingkat estradiol 200-400 pg / ml yang bertahan selama setidaknya 36 jam telah ditunjukkan pada caral monyet cukup untuk menghasilkan lonjakan LH.
Dalam situasi fisiologis normal, estradiol mungkin bekerja melalui hipotalamus dan hipofisis untuk memicu lonjakan LH.
Di dalam kelenjar hipofisis, estradiol dan GnRH meningkatkan ekspresi GnRHR, meningkatkan sensitivitas hipofisis terhadap denyut GnRH.
Sekresi GnRH hipotalamus juga meningkat pada saat peningkatan, diukur secara langsung pada domba dan tikus; Namun, perubahan ini mungkin tidak diperlukan.
Dimungkinkan untuk menghasilkan lonjakan yang diinduksi estradiol secara eksperimental meskipun menjaga denyut nadi GnRH dan amplitudo konstan pada hewan yang kekurangan aktivitas GnRH endogen.
Oleh karena itu, meskipun pelepasan GnRH biasanya meningkat pada saat augmentasi, peningkatan ini tampaknya lebih mudah daripada penting untuk produksi lonjakan.
Progesteron juga menurunkan sekresi GnRH pada tingkat hipotalamus. Masih kontroversial apakah neuron GnRH mengekspresikan reseptor progesteron dan oleh karena itu interneuron yang mengekspresikan reseptor ini mungkin bertanggung jawab atas efek umpan balik.
Telah ditetapkan dengan jelas bahwa persiapan estrogen diperlukan untuk mengamati efek progestasional, tidak diragukan lagi karena kemampuan estrogen yang nyata untuk mengatur ekspresi reseptor progesteron secara positif.
Beberapa neurotransmiter dan neuropeptida diyakini bertindak sebagai perantara antara kadar steroid gonad yang berperedaran dan sekresi pulsasi GnRH. Misalnya, estrogen meningkatkan sekresi endorfin dengan peningkatan lebih lanjut dengan adanya progesteron.
Endorfin, bersama dengan opioid lain, menekan pelepasan GnRH hipotalamus.
Oleh karena itu, kadar endorphin memuncak dengan tingginya kadar steroid yang ditemukan pada fase mid-luteal, menunjukkan bahwa tonus opioid dapat bekerja dengan progesteron untuk menurunkan denyut nadi GnRH pada fase ini relatif terhadap fase folikular.
Neuron yang mensekresi NPY, norepinefrin, dan dopamin juga mungkin penting untuk memodulasi aktivitas GnRH neuron.
Selanjutnya, CRH telah terbukti menghambat sekresi GnRH hipotalamus, baik secara langsung maupun dengan meningkatkan sekresi opioid endogen.