Ini adalah kondisi genetik yang diturunkan di mana seseorang memiliki tingkat pigmen bilirubin yang sedikit tinggi karena hati tidak memprosesnya dengan benar.
Ini bisa memberi warna agak kuning atau penyakit kuning pada kulit dan mata.
Hal ini juga dikenal sebagai disfungsi hati konstitusional dan penyakit kuning non-hemolitik familial. Kondisi ini tidak berbahaya dan pasien tidak memerlukan pengobatan.
Antara 3 dan 7 persen orang diyakini memiliki sindrom Gilbert, tetapi sebagian besar bahkan tidak menyadari bahwa mereka mengidapnya.
Nama alternatif untuk Sindrom Gilbert
ikterus intermitten juvenilis; hiperbilirubinemia kronis tingkat rendah; Ikterus non-hemolitik familial non-obstruktif; Disfungsi hati konstitusional; Bilirubinemia jinak tak terkonjugasi; penyakit Gilbert.
Gejala
Penyakit kuning ringan adalah satu-satunya tanda bahwa seseorang menderita sindrom Gilbert.
Banyak orang dengan sindrom Gilbert tidak memiliki gejala. Sekitar 30 persen menemukan bahwa mereka memilikinya secara kebetulan melalui tes rutin.
Bilirubin dibuat ketika tubuh memecah sel darah merah.
Pada sindrom Gilbert, hati tidak memproses bilirubin secara efektif, karena kelainan genetik yang diturunkan. Ini menyebabkannya menumpuk di dalam tubuh.
Jika seseorang memiliki terlalu banyak bilirubin, mereka akan mengalami penyakit kuning, warna kuning pada bagian putih mata. Kulit juga dapat berubah warna menjadi kekuningan jika kadarnya meningkat lebih jauh.
Kadar bilirubin yang sangat tinggi dapat menyebabkan gatal, tetapi hal ini tidak terjadi pada sindrom Gilbert, karena kadar bilirubin tidak terlalu tinggi.
Faktor-faktor yang dapat menyebabkan sedikit peningkatan kadar bilirubin dan membuat gejala lebih jelas meliputi:
Penyakit.
Infeksi.
Dehidrasi
Menekankan.
Haid.
Pekerjaan yg terlalu keras
Cepat.
Kurang tidur.
Konsumsi alkohol
Mengapa bilirubin tinggi?
Ini belum tentu dalam urutan yang masuk akal.
1) Masalah hati:
Kadar bilirubin tak terkonjugasi yang berlebihan dapat menunjukkan masalah tertentu dengan hati atau bahwa ada tingkat kerusakan sel darah merah yang tinggi.
Sedangkan kadar bilirubin terkonjugasi yang terlalu tinggi dapat mengindikasikan obstruksi ekskresi bilirubin ke kandung empedu.
2) Ekskresi empedu rendah:
Bilirubin diekskresikan dalam empedu, jadi jika Anda memiliki ekskresi empedu yang lebih rendah, dapat meningkatkan bilirubin.
3) Lebih sedikit enzim UGT:
Ada sekelompok enzim dalam keluarga UGT (glucuronosyltransferases) yang mengurangi bilirubin, dan jika Anda memiliki kadar yang lebih rendah, itu akan menyebabkan bilirubin yang lebih tinggi.
UGT biasanya mengubah bilirubin tak terkonjugasi menjadi bilirubin terkonjugasi yang dapat diekskresikan dalam saluran pencernaan.
Selain kapasitasnya dalam detoksifikasi xenobiotik, UGT1A1 memainkan peran mendasar dalam pembersihan bilirubin.
Pengurangan ekspresi UGT1A1 dikaitkan dengan sindrom Gilbert yang ditandai dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi ringan tanpa adanya penyakit hati.
Genotipe GG di rs4124874 menyebabkan lebih sedikit UGT1A1 dan menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi secara signifikan pada pasien sindrom Gilbert (58%) dibandingkan pada sukarelawan sehat (17%).
4) glukuronidasi yang lebih rendah:
Bilirubin diglukuronidasi untuk ekskresi, sehingga glukuronidasi rendah dapat meningkatkan bilirubin.
5) Disbiosis usus:
Jika Anda menderita disbiosis usus, Anda mungkin memiliki enzim Beta-Glucuronidase tingkat tinggi, yang dapat menurunkan glukuronidasi.
6) Aliran usus lambat:
Kadar bilirubin meningkat ketika aliran usus (motilitas) berkurang.
7) NRF2 rendah:
Keluarga UDP-glucuronosyltransferase (UGT) mengkatalisis konjugasi asam glukuronat dengan obat-obatan, bahan kimia dan racun, membuatnya lebih larut dalam air dan mudah dikeluarkan. Nrf2 telah terbukti menginduksi UGT1A1 dan UGT1A6.
8) Peradangan dan stres oksidatif:
Stres oksidatif dan peradangan juga dapat meningkatkan bilirubin dengan memecah sel darah merah, yang diubah menjadi bilirubin (dari hemoglobin).
Sel darah merah ditumpahkan di limpa seiring bertambahnya usia atau menjadi rusak. Ini melepaskan hemoglobin, yang dipecah menjadi heme. Heme kemudian diubah menjadi bilirubin tak terkonjugasi di limpa. Bilirubin tak terkonjugasi ini mengikat albumin dan dikirim ke hati.
9) Heme oksigenase – 1:
Heme Oxygenase -1 meningkatkan bilirubin dengan memecahnya, dan beberapa orang mungkin memiliki kadar enzim ini lebih tinggi. Ini menghasilkan biliverdin, besi, dan karbon monoksida.
Induksi heme oksigenase mungkin merupakan respons umum terhadap stres oksidatif, dan peningkatan kadar bilirubin dapat memberikan mekanisme pertahanan seluler yang penting terhadap kerusakan oksidatif.
10) CAR yang lebih rendah (reseptor Androstane konstitutif):
CAR mengatur gen yang membawa bilirubin keluar dari tubuh dan dengan demikian mengatur jumlah bilirubin, memastikan tidak pernah menjadi cukup tinggi untuk menjadi racun.
Orang dengan bilirubin tinggi mungkin memiliki tingkat aktivasi reseptor Androstane konstitutif yang lebih rendah.
Reseptor androstane konstitutif telah terbukti menginduksi beberapa enzim glucuronosyltransferases dan enzim lain yang mendetoksifikasi bilirubin.
Analisis polimorfisme gen UGT1A1 mengungkapkan bahwa SNP yang terletak di dalam wilayah yang responsif terhadap CAR menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi secara signifikan pada pasien dengan sindrom Gilbert (58%) dibandingkan pada sukarelawan sehat (17%).
11) Reseptor Pregnanne X Rendah (PXR):
PXR membantu detoksifikasi produk seperti empedu dan bilirubin, jadi jika Anda menderita Sindrom Gilbert, Anda mungkin tidak memiliki cukup reseptor X hamil.
Mengeluarkan empedu dapat membantu mencegah kolestasis .
Reseptor X hamil telah terbukti menginduksi ekspresi beberapa komponen kunci dalam jalur eliminasi empedu dan bilirubin, termasuk UGT1A1, OATP2, GSTA1 dan 2 dan MRP2.
Konsisten dengan pola regulasi gen, aktivasi PXR pada tikus telah terbukti mencegah hiperbilirubinemia eksperimental.
12) hemoglobin yang lebih tinggi:
Jelas, kadar hemoglobin yang lebih tinggi juga dapat berkontribusi pada peningkatan bilirubin.
13) Kekurangan cahaya:
Cahaya biru memecah hemoglobin dan jika Anda tidak mendapatkan cukup cahaya, bilirubin akan meningkat. Cahaya memungkinkan ekskresi bilirubin tak terkonjugasi ke dalam empedu karena cahaya membuatnya lebih larut.
14) Monosit yang lebih tinggi di limpa:
Monosit yang tinggi di limpa dapat meningkatkan bilirubin karena dipecah di dalamnya.
Tingkat bilirubin tidak mencapai tingkat yang sangat tinggi dengan sindrom Gilbert, tetapi penyakit kuning bisa mengganggu.
Seseorang dengan sindrom Gilbert tidak mungkin memiliki gejala spesifik selain sedikit menguningnya mata.
Beberapa orang mungkin mengalami kelelahan dan ketidaknyamanan perut, tetapi para ahli belum menetapkan hubungan antara kadar bilirubin yang lebih tinggi dan gejala-gejala ini.
Apa yang meningkatkan Bilirubin?
1) Alkohol:
Konsumsi alkohol cararat dapat meningkatkan kadar bilirubin darah pada bukan perokok. Konsentrasi bilirubin total dalam darah meningkat secara signifikan setelah minum.
Total bilirubin serum meningkat secara signifikan setelah minum dari awal hingga 24 jam pada non-perokok (dari M = 0,38 menjadi M = 0,51).
2) Latihan:
Latihan fisik secara signifikan meningkatkan kadar bilirubin dalam darah. Namun, efek ini hanya terjadi dengan pelatihan dosis tinggi.
3) Puasa:
Puasa dapat meningkatkan kadar bilirubin karena berkurangnya mobilitas usus.
Puasa yang singkat meningkatkan konsentrasi bilirubin tak terkonjugasi pada pasien yang memakai atazanavir.
Rata-rata konsentrasi bilirubin sebelum diet puasa adalah 2,31mg/dl dan sesudahnya menjadi 3,84mg/dl.
4) Asupan lemak tinggi:
Peningkatan asupan lipid (lemak) intravena pada bayi di bawah usia 28 minggu menyebabkan peningkatan bilirubin bebas. Asupan lemak yang lebih tinggi menyebabkan lebih banyak asam lemak bebas dalam darah, yang meningkatkan bilirubin pada bayi.
5) Epigallocatechin gallate (EGCG):
EGCG meningkatkan sekresi bilirubin. Oleh karena itu, mengkonsumsi teh hijau akan meningkatkan kadar bilirubin.
6) Obat anti tuberkulosis:
Penggunaan obat anti tuberkulosis meningkatkan kadar bilirubin.
7) Tylenol:
Parasetamol (acetaminophen/tylenol) meningkatkan kadar bilirubin.
8) Antibiotik:
Penggunaan antibiotik tertentu dalam jangka panjang dapat menyebabkan peningkatan kadar bilirubin pada tikus.
9) Pertumbuhan bakteri yang berlebihan dari usus kecil dan pergerakan usus yang tidak normal:
Pergerakan usus yang rendah dan pertumbuhan bakteri usus kecil yang berlebihan dapat berkontribusi pada peningkatan kadar bilirubin serum tak terkonjugasi serta pembentukan batu empedu.
10) Penyakit darah dan hati:
Kadar bilirubin tak terkonjugasi yang berlebihan dapat menunjukkan masalah tertentu dengan hati atau bahwa ada tingkat kerusakan sel darah merah yang tinggi.
Sedangkan kadar bilirubin terkonjugasi yang terlalu tinggi dapat mengindikasikan obstruksi ekskresi bilirubin ke kandung empedu.
Diet Sindrom Gilbert
Para ahli mengatakan tidak perlu mengubah pola makan, meskipun alkohol harus dihindari, dan minum banyak air dapat membantu mencegah dehidrasi. Penting juga untuk:
Makan makanan yang sehat dan seimbang dengan banyak buah dan sayuran segar.
Makanlah secara teratur dan jangan melewatkan waktu makan.
Hindari puasa dan diet sangat rendah kalori.
Sebuah studi dari satu pasien menyarankan bahwa mengikuti diet Paleolitik tertentu, Diet Ketogenik Paleolitik, menghasilkan beberapa perbaikan kadar bilirubin. Namun, hal ini belum dikonfirmasi oleh penelitian lain.
Perlakuan
Sindrom Gilbert dianggap tidak berbahaya, karena biasanya tidak menyebabkan masalah kesehatan. Akibatnya, tidak diperlukan perawatan.
Gejala penyakit kuning bisa meresahkan, tetapi gejalanya intermiten dan tidak ada yang perlu dikhawatirkan, dan kontrol jangka panjang biasanya tidak diperlukan.
Jika gejalanya memburuk, orang tersebut harus berbicara dengan dokter mereka sehingga mereka dapat mengesampingkan kondisi lain yang mungkin telah berkembang.
Sindrom Gilbert tidak akan membahayakan hati. Selain penyakit kuning, tidak ada komplikasi yang diketahui.
Penatalaksanaan Sindrom Gilbert
Sindrom Gilbert tidak dapat dicegah karena merupakan kelainan bawaan.
Orang dengan kondisi ini harus memastikan dokter mereka tahu bahwa mereka memilikinya, karena bilirubin ekstra dalam sistem dapat mengganggu beberapa obat.
Obat-obatan yang harus dihindari, jika mungkin, adalah:
Atazanavir dan indinavir, digunakan untuk mengobati infeksi HIV.
Gemfibrozil, untuk menurunkan kolesterol.
Statin, juga digunakan untuk menurunkan kolesterol, bila dikonsumsi dengan gemfibrozil.
Irinotecan, digunakan untuk mengobati kanker usus stadium lanjut.
Nilotinib, untuk mengobati beberapa jenis kanker darah.
Memilih gaya hidup sehat dengan makanan sehat dan banyak olahraga dapat membantu.
Olahraga juga dapat membantu mengelola stres, mengurangi risiko kambuh. Alkohol dapat memperburuk kondisi.
Bagaimana bilirubin
Menjadi lebih sehat dapat memiliki efek besar pada penurunan kadar bilirubin, tips di bawah ini dapat membantu Anda melakukan hal itu.
1) Fototerapi:
Fototerapi mengurangi kadar bilirubin yang tinggi pada bayi dan membantu menghentikan penyakit kuning. Namun, ada efek samping dari terapi ini, dan kadar bilirubin dapat meningkat kembali.
2) Antosianin:
Antosianin (pigmen) dari tanaman Aronia melanocarpa dapat menurunkan konsentrasi bilirubin dalam darah.
3) Seng:
Garam seng dapat mengikat bilirubin. Pada tikus, pemberian garam seng sangat mengurangi kadar bilirubin dalam darah. Hal ini disebabkan oleh penghambatan peredaran enterohepatik bilirubin.
4) asam taurocholic:
Asam taurocholic menurunkan kadar bilirubin intraseluler pada tikus.
5) minyak ikan:
Selain itu, kadar trigliserida (kolesterol) dapat mempengaruhi kadar bilirubin. Minyak ikan dapat menurunkan kadar kolesterol, yang pada gilirannya menurunkan kadar bilirubin.
6) Estrogen:
Estrogen dapat menurunkan kadar bilirubin pada wanita. Kontrasepsi oral, yang mengandung estrogen dan progestin, serta penggunaan estrogen pascamenopause, menurunkan kadar bilirubin.
7) Aspirin:
Pada tikus, aspirin mengurangi kadar bilirubin setelah operasi.
8) Gen UGT1A1:
Gen UGT1A1 dan variannya dikaitkan dengan kadar bilirubin yang lebih rendah.
Subjek yang mengonsumsi makanan yang mengandung sayuran atau buah jeruk memiliki kadar bilirubin yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan subjek yang tidak mengonsumsi sayuran. Pada individu dengan genotipe UGT1A1, konsumsi sayur dan buah jeruk dapat menurunkan kadar bilirubin.
9) Terapi sel induk:
Sel induk / progenitor hati manusia dewasa yang diturunkan (ADHLSC) juga dapat menurunkan kadar bilirubin pada tikus dengan kadar bilirubin yang tinggi.
10) Bakteri usus:
Mikroflora usus manusia dapat mendegradasi bilirubin.
Dalam kultur sel, Clostridium perfringens mengurangi kadar bilirubin ditaurate.
Spesies lain yang dapat mengurangi bilirubin termasuk Clostidium difficile, Clostidium ramosum, dan mungkin Bacillus fragilis.
Penyebab Sindrom Gilbert
Seseorang dilahirkan dengan sindrom Gilbert, ketika gen diturunkan dari orang tua atau orang tua. Seseorang lebih mungkin memilikinya jika kedua orang tua mewariskan gen tersebut.
Gen tersebut menyebabkan hiperbilirubinemia, atau peningkatan kadar bilirubin dalam darah.
Hal ini terjadi karena berkurangnya aktivitas enzim glukuroniltransferase, yang mengkonjugasikan atau mengubah bilirubin menjadi bentuk yang larut dalam air setelah dilepaskan dari sel darah merah pada akhir umur 120 hari.
Ketika bilirubin menjadi larut dalam air, tubuh mengeluarkannya dalam empedu di duodenum dan akhirnya meninggalkan tubuh dalam tinja.
Diagnosa
Tes darah dapat mendeteksi apakah kadar bilirubin lebih tinggi dari biasanya.
Orang dengan sindrom Gilbert biasanya didiagnosis pada akhir usia belasan atau awal dua puluhan.
Diagnosis didasarkan pada adanya sedikit peningkatan kadar bilirubin terkonjugasi dalam darah dan situasi klinis yang sesuai.
Tes genetik umumnya tidak diperlukan.
Diagnosis dapat dipastikan dengan pemberian fenobarbital, yang mengurangi kadar bilirubin, dan asam nikotinat secara intravena, yang akan meningkatkan kadar bilirubin.
Peningkatan bilirubin biasanya terlihat pada pemeriksaan laboratorium rutin pada pasien yang tidak memiliki gejala, atau bila dilakukan pemeriksaan profil hati karena pasien mengalami ikterus .
Jika hasil tes menunjukkan bahwa kadar bilirubin yang tidak larut dalam air tinggi, tetapi tes lain normal, sindrom Gilbert adalah diagnosis yang paling mungkin.
Seorang dokter mungkin ingin melakukan lebih banyak tes untuk memastikan pasien tidak memiliki penyebab lain dari peningkatan bilirubin. Beberapa penyebab lain lebih serius daripada yang lain.
Sindrom Gilbert tidak memerlukan perawatan, tetapi sekali lagi penting untuk memastikan bahwa orang tersebut tidak memiliki kondisi lain yang lebih serius.
Alasan lain kadar bilirubin mungkin tinggi
Penyebab lain dari peningkatan bilirubin meliputi:
Peradangan hati akut – Bisa terkait dengan infeksi virus, obat resep, alkohol, atau perlemakan hati.
Peradangan atau infeksi saluran empedu – Ini dikenal sebagai kolangitis, dan bisa serius
Obstruksi saluran empedu : Biasanya berhubungan dengan batu empedu, tetapi mungkin berhubungan dengan kanker kandung empedu atau saluran empedu atau kanker pankreas.
Anemia hemolitik : Kadar bilirubin meningkat ketika sel darah merah dihancurkan sebelum waktunya.
Kolestasis : Aliran empedu dari hati terganggu dan bilirubin tetap berada di hati. Ini dapat terjadi dengan peradangan hati akut atau kronis, serta kanker hati.
Sindrom Crigler-Najjar : Kondisi yang diturunkan ini mempengaruhi enzim spesifik yang bertanggung jawab untuk pemrosesan bilirubin, yang mengakibatkan kelebihan bilirubin.
Sindrom Dubin-Johnson : Suatu bentuk penyakit kuning kronis yang diturunkan yang mencegah bilirubin terkonjugasi disekresikan keluar dari sel-sel hati.
Pseudoarthritis – bentuk penyakit kuning yang tidak berbahaya di mana kulit yang menguning disebabkan oleh terlalu banyak beta-karoten, tidak terlalu banyak bilirubin; umumnya makan banyak wortel, labu, atau melon.
Tes untuk kondisi ini mungkin termasuk:
Ultrasonografi hati.
CT scan perut.
Pemeriksaan kedokteran nuklir hati dan kantong empedu.
Pemeriksaan endoskopi duodenum.
Pencitraan resonansi magnetik perut.
Puasa selama 24 jam untuk melihat apakah kadar bilirubin meningkat.
Tes genetik.
Pengobatan rumahan untuk Sindrom Gilbert
Gaya hidup dan pengobatan rumahan untuk sindrom Gilbert meliputi:
Kenali kondisinya dan pastikan dokter mengetahui Anda mengidapnya, karena ini dapat memengaruhi obat mana yang aman digunakan, termasuk asetaminofen.
Makan dengan benar dan berolahraga secara teratur untuk membantu menghindari stres.
Pelajari strategi lain untuk mengurangi stres, seperti meditasi, membaca, atau mendengarkan musik.
Menghindari alkohol
Manfaat Kesehatan dari Tingkat Bilirubin yang Lebih Tinggi
1) Tingkat bilirubin yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko penyakit jantung yang lebih rendah:
Tingkat bilirubin yang lebih tinggi pada orang tua dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah dari penyakit melumpuhkan seperti stroke dan penyakit jantung.
Kadar bilirubin yang tinggi dalam darah juga mengurangi risiko penyakit jantung tertentu.
Di antara individu dengan tekanan darah tinggi, mereka yang memiliki kadar bilirubin tinggi lebih kecil kemungkinannya untuk meninggal karena penyakit jantung.
Bilirubin serum yang tinggi dapat menurunkan risiko tekanan darah tinggi dengan bekerja sebagai antioksidan pada pembuluh darah.
2) Tingkat bilirubin yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko diabetes tipe 2 yang lebih rendah:
Mutasi genetik tertentu pada gen UGT1A1, yang mengkode enzim metabolisme bilirubin, dikaitkan dengan penurunan risiko diabetes tipe 2 pada orang yang rentan terhadap diabetes di Pulau Norfolk.
Selain itu, penelitian ini menemukan bahwa semakin tinggi bilirubin pada orang-orang ini, semakin kecil kemungkinan mereka terkena diabetes.
3) Tingkat bilirubin yang lebih tinggi dikaitkan dengan penurunan peradangan pada penyakit paru obstruktif kronik dan migrain:
Penyakit paru obstruktif kronik adalah gangguan inflamasi yang berhubungan dengan stres oksidatif. Bilirubin darah memiliki aksi antioksidan yang kuat, dan konsentrasi yang lebih tinggi dapat melindungi terhadap stres oksidatif.
Pada perokok paruh baya, bilirubin mengurangi keparahan penyakit paru obstruktif kronik dan membantu menghentikan perkembangannya.
Pasien migrain yang memiliki CRP yang lebih tinggi, penanda inflamasi, memiliki bilirubin total yang lebih rendah.
Bilirubin serum yang rendah dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas tinggi CRP (hs-CRP) pada penderita diabetes yang resisten terhadap insulin dan tipe 2.
4) Tingkat bilirubin yang lebih tinggi mengurangi angka kematian:
Orang yang memiliki kadar bilirubin lebih tinggi memiliki risiko lebih rendah terkena kanker paru-paru dan kematian. Rendahnya kadar bilirubin dalam darah berkorelasi dengan peningkatan risiko kanker paru-paru dan kematian pada perokok pria.
Dibandingkan dengan perokok laki-laki pada kelompok dengan bilirubin tertinggi (> 1mg/dL), mereka yang pada kelompok dengan bilirubin terendah (<0,75mg/dL) memiliki peningkatan risiko kejadian dan kematian kanker paru masing-masing sebesar 55% dan 66%..
Patofisiologi Sindrom Gilbert
Sindrom Gilbert adalah kelainan familial jinak yang diturunkan dengan pola resesif autosomal yang ditandai dengan ikterus intermiten tanpa adanya hemolisis atau penyakit hati yang mendasarinya.
Kondisi ini diketahui muncul dari mutasi di daerah promotor gen UGT1A1, yang menghasilkan penurunan produksi glukuroniltransferase (UGT).
Disebut juga disfungsi hati konstitusional atau ikterus non-hemolitik familial, sindrom Gilbert adalah bentuk paling ringan dari hiperbilirubinemia tak terkonjugasi hemolitik yang diturunkan.
Penyebab paling umum dari hiperbilirubinemia tak terkonjugasi yang diturunkan terjadi pada 3-7% populasi dunia. Menurut definisi, kadar bilirubin pada sindrom Gilbert berada di bawah 6mg/dL, meskipun sebagian besar pasien memiliki kadar di bawah 3mg/dL.
Variasi harian dan musiman yang cukup terlihat, dan pada sepertiga pasien, kadar bilirubin kadang-kadang bisa normal.
Sindrom Gilbert dapat dipicu oleh dehidrasi, puasa, periode menstruasi, atau penyebab stres lainnya, seperti penyakit terobosan atau olahraga berat.
Pasien mungkin melaporkan ketidaknyamanan perut yang tidak jelas dan kelelahan umum tanpa sebab. Episode ini umumnya sembuh secara spontan tanpa pengobatan kuratif.
Sebagai aturan umum, sindrom Gilbert dapat didiagnosis dengan riwayat medis lengkap dan pemeriksaan fisik dan dapat dikonfirmasi dengan tes darah standar.
Investigasi berulang dan prosedur invasif umumnya tidak diperlukan untuk menegakkan diagnosis.
Setelah diagnosis sindrom Gilbert ditegakkan, aspek pengobatan yang paling penting adalah ketenangan pikiran.
Mengingat sifat sindrom yang jinak dan tidak penting, penggunaan obat-obatan untuk mengobati pasien dengan kondisi ini tidak dibenarkan dalam praktik klinis.
Aktivitas glukuroniltransferase dalam bilirubin hati secara konsisten berkurang menjadi sekitar 30% dari normal pada individu dengan sindrom Gilbert.
Penurunan aktivitas bilirubin-UGT telah dikaitkan dengan perluasan pengulangan timin-adenin (TA) di wilayah promotor gen UGT-1TA.
Variasi ras dalam jumlah pengulangan timin-adenin dan korelasi dengan aktivitas enzim menunjukkan bahwa polimorfisme ini berkontribusi pada variasi metabolisme bilirubin.
Proporsi bilirubin monokonjugat yang lebih tinggi dalam empedu mencerminkan penurunan aktivitas transferase.
Puasa, penyakit demam, alkohol, atau olahraga dapat memperburuk penyakit kuning pada pasien dengan sindrom Gilbert. hemolisis dan ikterus ringan biasanya terjadi pada saat stres, kelaparan dan infeksi.
Para peneliti telah menemukan bahwa sindrom Gilbert dapat muncul bersamaan dengan penyakit hati lainnya, seperti steatohepatitis nonalkohol.
Oleh karena itu, hiperbilirubinemia tak terkonjugasi pada pasien dengan kondisi lain ini mungkin disebabkan oleh sindrom Gilbert dan tidak harus selalu dikaitkan dengan gangguan hati yang mendasarinya.
Mutasi glukuroniltransferase (UGT) pada sindrom Gilbert
Bilirubin-UGT, yang terletak terutama di retikulum endoplasma hepatosit, bertanggung jawab atas konjugasi bilirubin menjadi bilirubin monoglukuronida dan diglukuronida.
Ini adalah salah satu dari beberapa isoform enzim glukuroniltransferase yang bertanggung jawab untuk konjugasi berbagai substrat, termasuk karsinogen, obat-obatan, hormon, dan neurotransmiter.
Pengetahuan tentang enzim ini telah sangat ditingkatkan dengan mengkarakterisasi lokus gen UGT1 pada manusia. Gen yang mengekspresikan bilirubin-UGT memiliki struktur yang kompleks dan terletak pada kromosom 2.
Ada 5 ekson, di mana ekson 2-5, pada ujung 3, merupakan komponen konstan dari semua isoform UGT, yang mengkode situs pengikatan uridine diphosphate (UDP) -asam glukuronat.
Ekson 1 mengkodekan wilayah unik dalam setiap glucuronyltransferase dan memberikan spesifisitas substrat; ekson 1a mengkodekan daerah variabel untuk bilirubin UGT1A1. Cacat pada enzim UGT1A1 bertanggung jawab atas sindrom Gilbert dan sindrom Crigler-Najjar.
Ekspresi UGT1A1 bergantung pada daerah promotor di posisi 5 ‘relatif terhadap setiap ekson 1 yang berisi kotak TATA. Oleh karena itu, perubahan glukuronidasi bilirubin mungkin merupakan hasil dari mutasi pada ekson 1a, promotornya, atau ekson umum.
Sebuah terobosan dalam memahami dasar genetik dari sindrom Gilbert dicapai pada tahun 1995, ketika kelainan diidentifikasi di wilayah TATAA dari promotor.
Penambahan 2 basa ekstra (TA) ke wilayah TATAA mengganggu pengikatan faktor transkripsi IID dan menghasilkan penurunan ekspresi bilirubin-UGT1 (30% dari normal).
Dalam keadaan homozigot, penurunan glukuronidasi bilirubin diamati, dengan empedu yang mengandung kelebihan bilirubin monoglukuronida daripada diglukuronida.
Penyisipan dinukleotida TA homozigot ke dalam kotak regulasi TATA dalam promotor gen UGT 1A1 adalah cacat genetik paling umum pada sindrom Gilbert.
Pada sindrom Gilbert, varian UGT1A1 * 28 mengurangi konjugasi bilirubin hingga 70% dan dikaitkan dengan efek samping inhibitor irinotecan dan protease.
Penelitian in vivo pada genotipe yang ada pada 76% individu dengan sindrom Gilbert menunjukkan bahwa transkripsi dan aktivasi transkripsi gen glukuronidasi yang bertanggung jawab untuk konjugasi dan detoksifikasi terpengaruh secara langsung, yang menyebabkan berkurangnya kapasitas jawaban.
Sejak itu mutasi tambahan telah diidentifikasi. Misalnya, beberapa pasien Asia yang sehat dengan sindrom Gilbert tidak memiliki mutasi pada tingkat promotor, tetapi heterozigot untuk mutasi yang tidak masuk akal (Gly71Arg, Tyr486Asp, Pro364Leu) di wilayah pengkodean.
Orang-orang ini juga memiliki kadar bilirubin yang jauh lebih tinggi daripada pasien dengan alel tipe liar.
Tidak diketahui apakah penurunan aktivitas bilirubin-UGT disebabkan oleh berkurangnya jumlah molekul enzim atau dari defek enzim kualitatif.
Untuk menambah ketidakpastian ini, faktor-faktor lain (misalnya hemolisis tersembunyi atau kelainan transpor hepatik) mungkin terlibat dalam ekspresi klinis sindrom Gilbert.
Sebagai contoh, banyak individu yang homozigot untuk defek TATAA tidak menunjukkan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi, dan banyak pasien dengan penurunan kadar bilirubin-UGT, seperti yang terlihat pada beberapa penyakit hati granulomatosa, tidak mengalami hiperbilirubinemia.
Karena tingginya frekuensi mutasi pada promotor Gilbert, pembawa heterozigot sindrom Crigler-Najjar tipe 1 dan 2 juga dapat membawa urutan memanjang TATAA Gilbert dalam alel normalnya.
Cacat gabungan ini dapat menyebabkan hiperbilirubinemia parah dan membantu menjelaskan temuan hiperbilirubinemia tingkat menengah pada kerabat pasien dengan sindrom Crigler-Najjar.
Sindrom Gilbert juga sering dapat muncul bersamaan dengan kondisi yang berhubungan dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi, seperti talasemia dan defisiensi glukosa-6-fosfat (G6PD).
Sebagian besar hiperbilirubinemia tak terkonjugasi yang diamati dapat dikaitkan dengan variasi dalam lokus glukuroniltransferase 1A1.
Origa et al, dalam sebuah penelitian terhadap 858 pasien dengan talasemia yang bergantung pada transfusi, menemukan bahwa pada individu dengan kombinasi talasemia dan genotipe sindrom Gilbert (TA) 7 / (TA) 7 UGT1A1, yang terakhir mempengaruhi prevalensi kolelitiasis. usia di mana kondisi itu muncul dipengaruhi.
Penulis menyarankan bahwa pada pasien dengan kombinasi thalassemia dan sindrom Gilbert, USG bilier harus dilakukan, dimulai pada masa bayi.
Sebuah penelitian di Yunani terhadap 198 pasien dewasa kolelitiasis, bersama dengan 152 kontrol, juga menemukan bukti hubungan antara sindrom Gilbert dan perkembangan kolelitiasis.
Prevalensi sindrom Gilbert sangat bervariasi di seluruh dunia, tergantung pada kriteria diagnostik yang digunakan (misalnya, jumlah penentuan bilirubin, metode analisis, kadar bilirubin yang digunakan untuk diagnosis, apakah pasien sedang berpuasa).
Perkiraan prevalensi dapat lebih rumit dengan studi genetik molekuler polimorfisme di wilayah promotor TATAA, mempengaruhi hingga 36% orang Afrika tetapi hanya 3% orang Asia.
Sindrom Gilbert lebih sering didiagnosis pada anak laki-laki setelah pubertas daripada pada anak perempuan. Perbedaan gender yang jelas disebabkan oleh fakta bahwa produksi bilirubin harian lebih rendah pada wanita daripada pria. Rasio pria-wanita untuk sindrom Gilbert berkisar antara 2:1 hingga 7:1.
Pada sindrom Gilbert, terdapat perbedaan mutasi gen UGT1A1 pada kelompok etnis tertentu; unsur TATAA di wilayah promotor adalah situs mutasi paling umum pada populasi kulit putih.
Misalnya, korelasi kuat telah ditemukan antara polimorfisme UGT1A1 * 28 dan hiperbilirubinemia pada pasien Rumania dengan sindrom Gilbert.
Dalam sebuah penelitian terhadap 292 pasien Rumania dengan sindrom Gilbert dan 605 pasien sehat, para peneliti menggunakan amplifikasi gen PCR.
Mereka menemukan bahwa polimorfisme frekuensi tertinggi adalah UGT1A1 * 28 (7TA), terjadi di hampir 62% dari seluruh kelompok studi, diikuti oleh hampir 37% dengan alel UGT1A1 * 1 (6TA), dan masing-masing 0,61% dan 0,72%, dengan varian 5TA dan 8TA.
Hampir 58% dari kohort penelitian memiliki genotipe heterozigot (TA) 6/7, diikuti oleh 32% dengan genotipe homozigot (TA) 7/7.
Sindrom Gilbert adalah kondisi umum dan jinak. Disposisi bilirubin dapat dipertimbangkan dalam kisaran variasi biologis normal. Sindrom ini tidak memiliki hubungan yang berbahaya dan prognosis yang sangat baik, dan individu yang terkena dapat menjalani gaya hidup normal.
Sebagai konfirmasi lebih lanjut dari sifatnya yang jinak, penelitian telah melaporkan hasil yang sangat baik pada pasien transplantasi hati donor dengan sindrom Gilbert.
Studi epidemiologis telah melaporkan hubungan antara sindrom Gilbert, hiperbilirubinemia, dan penurunan risiko penyakit kardiovaskular.
Mekanisme yang tepat untuk temuan ini tidak jelas, tetapi sifat antioksidan bilirubin mungkin menjadi kontributor bersama dengan heme oksigenase.
Lebih lanjut, sedikit peningkatan bilirubin tak terkonjugasi tampaknya terkait dengan penurunan trombogenesis dan peradangan yang terkait dengan aktivasi trombosit pada pasien dengan sindrom Gilbert, yang mungkin berperan dalam melindungi individu-individu ini dari mortalitas kardiovaskular.
Dokter harus menyadari bahwa pasien dengan sindrom Gilbert mungkin berada pada peningkatan risiko mengembangkan toksisitas dari obat-obatan tertentu (misalnya Irinotecan) dan protease inhibitor (misalnya Atazanavir, indinavir) yang dapat menghambat metabolisme glukuroniltransferase.
Sebuah penelitian oleh Lankisch dkk melaporkan bahwa risiko hiperbilirubinemia parah dengan indinavir dikaitkan dengan varian genetik dari gen UGT1A3 dan UGT1A7 selain sindrom Gilbert (UGT1A1 * 28).
Kweekel dkk. Mereka melaporkan bahwa pasien yang lebih mungkin mengembangkan efek samping toksisitas irinotecan, seperti neutropenia dan diare yang mengancam jiwa, lebih mungkin memiliki penyakit hati yang mendasari, gangguan konjugasi hati, atau genotipe UGT1A1 * 28.
Namun, karena kurangnya data prospektif, hubungan antara genotipe UGT1A1 dan toksisitas irinotecan masih belum jelas, meskipun label produk irinotecan merekomendasikan pengurangan dosis irinotecan pada pasien dengan genotipe ini.